欢迎您注冊蒲公英
您需要 登錄 才可以下载或查看，沒有帳號？立即注冊
x
最近水分方法開發比较多，一些简单思路供大家参考，如有错误請指出 1. 常見的水分方法 l 幹燥法、卡氏法、甲苯法（蒸餾法）和氣相色譜法（使用電導檢測器），熱重分析TGA。 1.1. 幹燥失重： l 由于幹燥失重本身是一種非專屬性方法，它既可以檢測水分，同時樣品中的殘留溶劑也會“幹擾”水分測定的結果，即簡單地說，幹燥失重=水分+殘留溶劑 l 快速幹燥失重：常用于中控方法，优点是结果快，但是结果不是很准确 注意：方法開發時，需要注意樣品的熔點，樣品不能融化，同時需要了解樣品的溶劑殘留情況。 1.2. LOD:常用于中間體或者成品的檢測 l LOD 能代替水分（KF）檢測的前提就是：1）RS 基本无幹擾；2）樣品比較穩定，不至于幹燥過程中發生分解産生揮發性物質；3）樣品中水分能夠充分揮發出來（結合水） l 那麽 LOD 测定方法的关键因素是温度和真空度，对于减压干燥而言，真空度我们是特定的，所以真正的关键因素就是温度，温度与产品的结合就是你最终能够得到 的结果。一般来说，对于没有结晶水的化合物，105℃是可以保證遊離水的測定的，但對于含結晶水的化合物來說就不好說，你可以通過 TG（熱重分析）和/或卡氏水分來確定。 備注:歐美如果産品中沒有一、二類溶劑的話，其三類溶劑的檢測可以使用幹燥失重的 方法來測量，當然前提是 LOD NMT 0.5%，因爲這個限度是三類溶劑的可接受標准， 這時不需要區分 0.5%的標准是來源于水分還是來源于 RS，這只是一項符合性檢查 1.3. 卡式法 l 卡氏水分測定的基本原理是，在有二氧化硫和弱堿性化合物存在的情況下，水分子可以與 碘分子定量地發生反應，通過測定反應所消耗的碘的量就可以計算出樣品中水分的含量。 l 卡氏滴定就需要有四種試劑：二氧化硫、弱堿、碘和溶劑（甲醇）。弱堿早期使用的是吡啶，由于其有惡臭，所以現在一般使用的主要是咪唑；溶劑最常用的是無水甲醇 l 而根據碘的來源不同，卡氏滴定又可以分爲兩種，一種是容量法，用于測定常量水分（一般認爲 5mg 以上的含水量），此時碘的來源是將碘配制成滴定液，采用直接滴定的方法測定水分的含量； l 另一種是庫侖法，庫侖法是沒有碘滴定液的，碘分子是通過將電解碘化鉀産生的，在測定水分時，當電解液中有水存在時，電極可能檢測到電位差，進而産生電流，將碘離子電解成碘分子，用于與水發生化學反應，當水被消耗光時，不再産生電流，也就沒有碘分子生成了，儀器通過測定所消耗電量來計算樣品中的含水量的，庫侖法被認爲是微量水分測定方法（一般認爲 5mg 以下的含水量，絕對含量）。 l 副反應：這是卡氏水分滴定的重關鍵的一環，簡單地說，就是：1）凡是與碘可能發生化學反應的，包括氧化還原或絡合，典型的如一些強還原劑；2）凡是與溶劑發生反應生成水的。第一種情況，卡式爐法，就是將水分儀與小烘箱相連，烘箱加熱所産生的水和溶劑通過導管轉移到滴定杯中進行滴定。對于第二種情況，最典型的就是醛酮化合物，由于它可以與醇發生縮合反應而脫水，進而導致檢測結果偏高。這種情況，一般來說解決的方案是使用醛酮專用滴定液和溶劑，最主要的是更換掉溶劑中的甲醇，當然它的缺點之一就是溶解性下降和成本提高。
快速幹濕
| LOD | KF(庫倫） | KF(卡式爐） | | | | | | | | l 高温下释放水分的样品 l KF無法溶解的樣品 l 和KF試劑發生副反應，但高溫樣品不降解 | | | | | | | | | | | 適合于固體，液體和氣體形式的樣品測定，特別是粘稠樣品 | | | | | |
2. 水分方法開發思路： 2.1. 基本信息 l 了解樣品的狀態 液體：直接KF(因爲沒有樣品溶解問題） 固體： l 了解樣品的溶解性：主要是在甲醇中是否溶解，溶解多少 l 了解樣品的熔點：LOD方法用 l 了解樣品的結構：含醛酮結構？含結晶水？ l 了解样品中的溶劑 l 了解樣品中水分的步驟：幹燥中控，中間體還是API l 了解方法後續的目的：需要申報/後續步驟無水反應 2.2. 方法的選擇 基于基本信息的了解，初步確認采用的方法（LOD，KF） 一般情況（舉例） l 选择快速幹濕法，方法一般建立在中控（干燥中控），且对溶劑幹擾问题不是太 關注，因此需要和技術討論，LOD的指標設置以及後續步驟是否滿足要求，中控的限度建議設置在5000ppm以下,优点是檢測时间短，操作方便，但是结果偏大，有溶劑幹擾。样品结束后不应该溶解或者粘稠 l LOD法：一般在KF無法滿足檢測要求，一般是最後的選擇， 因爲方法耗時較長，一般不適合中控檢測。需考慮化合物是否含結晶水 l K.F（庫侖法）：微量水分測定方法（一般認爲 5mg 以下的含水量），水分限度 较低的时后采用（公司无条件，卡式爐） l K.F（容量法）：一般認爲 5mg 以上的含水量 u 根據化合物的結構式或者和技術確認，是否含醛酮結構，如果含有，選擇醛酮試劑，如果沒有，選擇一般滴定液 u 溶剂的选择：根据化合物的溶解性，选择合适的溶劑，一般甲醇，如果在甲醇溶解性较差，一般需要加适量的助溶劑（DMSO,DCM或者NMP等）或者其他有機堿（吡啶或者咪唑-很臭，不到萬不得已不選擇） u 樣品量的選擇，一般稱量在0.2g以上，样品需要再溶劑完全溶解后在进行水份滴定（溶劑一般不要过70mL,一般滴定杯也就90mL） 2.3. 方法的再確認 一般采用交叉確認 u 如果用KF檢測,用LOD確認，兩者相當即可（如果含結晶水，KF結果理論上比LOD（结果高），如果用快速幹濕確認，一般KF低于快速幹濕 u 如果用LOD檢測，用KF確認 u 如果快速幹濕檢測，不用確認 備注：样品颗粒较大，容易包裹（带包装研磨）；形成溶劑化合物，导致LOQ结果小 溶劑残留却很大（如：用二氯甲烷做结晶溶劑） 2.4. 方法的簡單驗證 重複性（連續測6份結果並計算RSD）,LD（定量限，10%SL水平）水平的回收 率
| 
|手機版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP備14042168號-1 ) 增值電信業務經營許可證編號：京B2-20243455 互聯網藥品信息服務資格證書編號：(京)-非經營性-2024-0033
發表于 2024-7-29 17:02:48
QQ好友和群
收藏
分享
淘帖
好評
差評
AI助手
置頂卡
變色卡